缺血性卒中是全球最常見的腦血管疾病之一，影響著數(shù)以百萬計的人群。近日，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授團(tuán)隊發(fā)布最新研究成果，該研究發(fā)現(xiàn)了一種“明星分子”circSCMH1，并開發(fā)了一種使用環(huán)狀RNA通過鼻腔給藥的治療方法，通過這種方法進(jìn)入體內(nèi)，“明星分子”猶如“馬達(dá)”，使藥物直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，修復(fù)缺血性卒中后腦損傷。
更神奇的是，動物試驗證明單次給藥效果可維持28天，甚至56天，即將啟動臨床試驗，預(yù)計3到5年內(nèi)上市，有望成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療腦卒中的新型藥物。該研究論文已發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《先進(jìn)材料》上。
獨特“服藥”方法
首創(chuàng)經(jīng)鼻給藥的遞送機制
4月15日，在東南大學(xué)江北校區(qū)，現(xiàn)代快報記者看到這款令人振奮的藥物和治療方法。瓶子里的溶液霧化后，通過面罩進(jìn)入人體，類似霧化機。姚紅紅補充說：“這是一代產(chǎn)品，二代產(chǎn)品也在研究中，可以通過電腦控制速度，更加均勻?！?/p>
“這個藥的發(fā)現(xiàn)太令我們振奮了，是我們十多年研究的積淀。”姚紅紅介紹，腦卒中是一種腦疾病，基于環(huán)狀RNA技術(shù)上的突破，使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）這樣一個顆粒，包裹著體外合成的環(huán)狀RNA，直接經(jīng)鼻腔給藥，通過嗅球藥物直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，“找到”腦梗死周圍區(qū)，持續(xù)釋放藥效，提高藥物效率。
這種給藥方法，也就是科研工作中所提到的遞送機制，是該研究的一大優(yōu)勢。據(jù)悉，傳統(tǒng)靜脈注射給藥會經(jīng)過肝臟，但肝臟存在首過效應(yīng)，意思是藥物經(jīng)過肝臟，部分會被代謝掉從而失去活性，影響療效，還會增加藥物的攝入。
當(dāng)時臨床中使用經(jīng)鼻給藥這一遞送機制的，主要用于肺部。姚紅紅課題組就在思考，如果將這一方法應(yīng)用于環(huán)狀RNA會如何？經(jīng)過試驗，整個課題組都被震驚了。經(jīng)鼻給藥不僅提升藥效，還減少了給藥劑量，這樣就可以降低藥物毒性的同時減少潛在的副作用。
不僅如此，患者住院期間以及出院后使用經(jīng)鼻給藥的方法，無論是通過滴鼻液或噴霧制劑，都會更加簡便。
萬里挑一
上萬條環(huán)狀RNA中篩選出的一條“明星分子”
環(huán)狀RNA是一類具有共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)的特殊RNA，是腦功能調(diào)控和神經(jīng)精神疾病病理進(jìn)程中的重要調(diào)控分子，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療方面具有重要應(yīng)用前景。
1970年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀RNA的存在，但基于當(dāng)時的實驗條件，無法解析它的生物學(xué)功能。直到2013年，《自然》發(fā)布的兩篇文章闡述了環(huán)狀RNA的存在以及背后的機制，國際上掀起了對環(huán)狀RNA研究的熱潮。
“但是，當(dāng)時腦卒中臨床神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)藥物的研發(fā)一直未能實現(xiàn)突破。”姚紅紅告訴現(xiàn)代快報記者，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，藥物靶點逐漸從蛋白質(zhì)拓展至核酸，核酸藥物應(yīng)運而生。在RNA層面，姚紅紅團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)大量的環(huán)狀RNA與卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
“這也不斷驅(qū)動著我們，探索在卒中這一疾病病理進(jìn)程中，環(huán)狀RNA的表達(dá)譜是否發(fā)生變化?！笔昵?，姚紅紅課題組開始對急性腦卒中患者進(jìn)行跟蹤。他們發(fā)現(xiàn)急性發(fā)病患者入院時，某些環(huán)狀RNA水平的升高或者降低，通過治療出院時會恢復(fù)。隨訪兩個月后發(fā)現(xiàn)，愈后效果與這些環(huán)狀RNA在卒中發(fā)病后的水平高低具有一定的相關(guān)性。
“所以我們得出一個結(jié)論，環(huán)狀RNA的變化是卒中患者愈后評估的潛在生物學(xué)標(biāo)志物?！痹诮酉聛淼难芯恐?，姚紅紅課題組無數(shù)次試驗，從上萬條環(huán)狀RNA中一步一步篩選，一步一步驗證，終于鎖定了一條特殊的環(huán)狀RNA circSCMH1，與患者腦梗的體積、神經(jīng)功能障礙顯著相關(guān)。該分子是一種多靶點治療劑，具有促進(jìn)腦卒中患者修復(fù)的生物學(xué)功能。
猶如“修復(fù)馬達(dá)”
單次給藥可產(chǎn)生長期療效
這條明星分子的發(fā)現(xiàn)，振奮了整個課題組。緊接著，姚紅紅團(tuán)隊繼續(xù)深耕，對這條特殊的環(huán)狀RNA抽絲剝繭，研究其作用機制和原理。
姚紅紅介紹，比如使用細(xì)胞外囊泡遞載環(huán)狀RNA也是課題組的突破性發(fā)現(xiàn)。在前期調(diào)研中，課題組并未發(fā)現(xiàn)有任何研究，使用脂質(zhì)納米顆粒包裹的環(huán)狀RNA經(jīng)鼻這種方法治療缺血性腦卒中，這種藥物更加穩(wěn)定。
在動物試驗中，能夠顯著改善缺血性腦卒中動物模型的運動功能。姚紅紅展示了一段動物試驗的短視頻，只見腦卒中模型實驗猴，給藥后慢慢恢復(fù)了運動功能。小鼠大腦的圖像清晰顯示，給藥后缺血性腦部也慢慢修復(fù)。
更神奇的是，最新結(jié)果表明，單次給藥后藥效可持續(xù)56天以上?！八喈?dāng)于一個‘修復(fù)馬達(dá)’，當(dāng)環(huán)狀RNA進(jìn)入機體，能夠驅(qū)動機體自身的生物合成機制，啟動卒中患者腦損傷的修復(fù)，并讓它維持一個高穩(wěn)定的水平?！币t紅激動地說：“哪有一種神藥，給一次能管56天。這也是我們稱它為‘明星分子’的原因?！?/p>
當(dāng)前，該研究與南京一家制藥公司合作，即將開展臨床試驗，有望在3到5年內(nèi)上市。此外，特別需要指出，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA不僅可以應(yīng)用于腦卒中患者的治療，還可應(yīng)用于抑郁癥的診斷。
十年磨一劍
科研工作者不能畏難
重大成果的創(chuàng)新突破，背后是姚紅紅課題組十年的匠心深耕。
為了這條“明星分子”，課題組前期經(jīng)過無數(shù)次試驗，尋找除了它，是否還有別的環(huán)狀RNA也能發(fā)揮類似的效果。最終發(fā)現(xiàn)這條環(huán)狀RNA更有研究前景。
但此時，整個課題組只有100萬元的課題經(jīng)費，用來整個課題組的科研工作。如果全部砸進(jìn)去，后續(xù)科研就沒有經(jīng)費支持。這對于一個課題組來說，可以說是生死存亡的關(guān)鍵。是否繼續(xù)進(jìn)行科研成果的探索和轉(zhuǎn)化，成了擺在他們面前的難題。
“難度很大，但必須往前沖，試成了，對整個人類來說都是福音。”就連學(xué)生都說，“姚老師我們不轉(zhuǎn)化太可惜了?！奔m結(jié)許久的姚紅紅，最終選擇繼續(xù)沖。
付出終將有回報。也就是這項成果的發(fā)現(xiàn)，成為支撐姚紅紅獲得國家杰青的重要依據(jù)。姚紅紅感慨地說：“有時候是天道酬勤，所以科研工作不能有畏難情緒，我只希望我做的環(huán)狀RNA能夠真正實現(xiàn)它的價值，這是基礎(chǔ)科研工作者內(nèi)心最大的心愿?！?/p>
直到現(xiàn)在，姚紅紅課題組還在延續(xù)著環(huán)狀RNA的研究。
科研工作中，姚紅紅嚴(yán)謹(jǐn)又嚴(yán)格。但生活中，她又是一名欣慰的大家長?！拔覍F(tuán)隊的每個人都感到非常自豪。從講師、副教授到教授，再到國家級高層次青年人才，他們接續(xù)傳承，發(fā)揮著自己的力量。我非常有信心也有決心，將他們每一個人都培養(yǎng)成優(yōu)秀的科技人才?！?/p>
姚紅紅打趣道，這不是大話，而是她對課題組成員的自信。姚紅紅的團(tuán)隊分工明確，功能多元，每名青年教師都有自己的閃光點。既有做分子的，也有做功能的，還有做遞送的，是一個成體系的新藥研發(fā)梯隊。
“依托東大的平臺，通過打造一支年輕、有活力的團(tuán)隊，我們在核酸藥物這一方面注定會實現(xiàn)彎道超車?！币t紅堅定地說。
通訊員 吳涵玉 現(xiàn)代快報/現(xiàn)代+記者 李楠/文 王玉秋晨/攝
